作者：孙浩楠孟新医院心内科
点评专家：于向东教医院心内科专家点评点评专家：于向东教医院心内科副主任医师，医学硕士。天津心脏学会心律学分会常务委员，冠心病分会委员。主要从事冠心病介入和心脏植入装置的植入与随访，承担多项课题，发表论文多篇。//////////
外周动脉疾病（PAD）尤其是动脉粥样硬化性PAD已经成为威胁人类健康的一大杀手，极大的降低了患者的生活质量，且有证据显示，当PAD合并冠心病时，患者的心血管死亡及不良事件风险显著增加[1]。因而寻求对PAD更为有效的治疗方法已成为动脉粥样硬化性心血管疾病治疗领域的一大热点。利伐沙班是一种高选择性Xa因子抑制剂，起效迅速，抑制血栓形成，目前主要批准用于预防静脉血栓性疾病。在此背景下，VOYAGERPAD研究在年AHA大会上发布。该研究作为一项大型随机双盲安慰剂对照临床试验研究，探索利伐沙班联合阿司匹林用于治疗PAD患者的疗效和安全性，为接受介入治疗的危重肢体缺血（CLI/CLTI）患者的辅助药物治疗提供了临床证据。
VOYAGERPAD研究有其出色的一面：（1）总计入选了例患者，入选CLI患者人数是迄今为止较大的一项临床研究，且随访比例高达23%；（2）随访时间较长，中位随访时间28个月；（3）试验结果表明小剂量应用利伐沙班联合阿司匹林抗栓治疗可以显著降低不稳定PAD患者血运重建术后3年心肌梗死、缺血性脑卒中、急性肢体缺血或因缺血而截肢的复合终点发生率，同时不显著增加TIMI大出血的风险；（4）对不同情况的PAD患者进行了多层次亚组分析，均得出了一致结论。这一研究结论填补了下肢血运重建术后PAD治疗的空白，也为小剂量抗凝药物应用于危重肢体缺血PAD患者的抗栓治疗打下了坚实的基础，也为临床治疗动脉血栓性疾病提供了更多选择。
年11月14日在AHA大会上公布的VOYAGERPAD研究最新结果显示，与单用阿司匹林相比，利伐沙班联用阿司匹林可以显著减少因CLI而接受下肢血管重建（LER）治疗的PAD患者的肢体和心脑血管不可逆损伤事件的风险，这种获益在早期即可显现，并随着时间推移不断扩大，且与是否存在CLI无关。与单用阿司匹林相比，利伐沙班联用阿司匹林在LER后1个月即可明显降低计划外肢体血管重建率。
研究背景AHA｜VOYAGERPADCLI是晚期外周动脉疾病最严重的表现。慢性CLI通常被定义为缺血性静息痛或组织缺失，而最近定义及WIFi分级系统则认识到其多因素性质，包括感染和创伤特征。建议CLI患者行血管重建术（Ⅰ级）以预防/减少组织缺失。CLI缺血性并发症、截肢和死亡风险较高，因此预后较差。针对接受介入治疗的CLI患者，改善其预后的最佳辅助药物治疗尚未确定。药物治疗试验纳入的PAD患者通常病情稳定或进展缓慢，因此CLI患者较为少见，而VOYAGERPAD研究纳入名患有CLI的PAD患者，占比达23%（图1）。
图1.VOYAGERPAD研究与其他心血管研究人群中CLI患者占比研究方法AHA｜VOYAGERPADVOYAGERPAD研究为双盲随机对照试验，旨在评估伴或不伴有CLI患者随机化后行LER的风险概况，同时评估了利伐沙班（2.5mg/次，每日2次）联用阿司匹林和单用阿司匹林随机化后对伴或不伴有CLI患者的效果及安全性是否一致。
研究共纳入有症状的下肢PAD患者名，所有患者均已经过外周血管重建。每位患者每日服用阿司匹林mg，是否服用氯吡格雷由研究者自行决定。患者以1:1比例随机接受利伐沙班与安慰剂治疗，利伐沙班剂量为2.5mg/次，2次/天。由经过训练的血管研究人员在血运重建（使用或不使用氯吡格雷的外科手术或血管内手术）时通过Rutherford分级（2-3级为跛行，4-6级为CLI）将患者进行分层。随访时间3年，由终点事件驱动，中位随访时间28个月。
主要疗效终点为急性肢体缺血、主要血管病变导致的截肢、心肌梗死、缺血性卒中或心血管死亡。主要安全终点为TIMI定义的大出血，次要安全终点为ISTH定义的大出血（图3）。预先确定的净临床结局（安全性）包括不可逆损伤出血事件（ICH或致死性出血）和全因死亡率，由临床终点事件判定委员会（CEC）盲法判定。
图2.VOYAGERPAD研究设计流程图研究结果AHA｜VOYAGERPAD在3年多的随访期间，与对照组相比，服用利伐沙班患者主要终点事件累积发生率显著下降，分别为17.3%与19.9%（HR0.85；95%CI0.76-0.96）（P=0.），且TIMI大出血累积发生率虽有升高的趋势，但差异无统计学意义，分别为2.7%与1.9%（HR1.43；95%CI0.97-2.10）（P=0.)（图3）。
图3.两组患者主要终点比较随访3年后CLI患者与非CLI患者服用利伐沙班的主要终点事件危险比（HR）分别为0.85（95%CI0.69-1.05）和0.86（95%CI0.74-0.99），无统计学异质性（交互P值=0.94）（图4）。
图4.CLI患者与非CLI患者的主要终点比较
在安全性终点上，服用利伐沙班3年后患者TIMI大出血发生率与对照组无统计学差异，且与患者是否存在CLI无关（交互P值=0.84）。ISTH大出血总体发生率高于TIMI大出血，且与安慰剂相比，利伐沙班可显著增加ISTH大出血（HR3.20,95%CI1.44-7.13），但同样与患者是否存在CLI无关（交互P值=0.86）（图5）。
图5.CLI患者使用与不使用利伐沙班的安全性比较
在CLI患者的主要终点中，利伐沙班虽有降低主要终点事件发生率的趋势，但无统计学意义，且与患者是否加用氯吡格雷无关（交互P值=0.21）。在安全性终点中，利伐沙班并未升高TIMI大出血发生率，同样与患者是否加用氯吡格雷无关（交互P值=0.53）（图6）。
图6.CLI患者服用与不服用氯吡格雷对主要终点事件影响
合并糖尿病、既往行肢体血管重建术同样与之无关。利伐沙班在30天内即明显减轻了急性肢体缺血（1.69%vs.0.66%；ARR=1.02%），CLI患者服用利伐沙班计划外肢体血管重建率显著降低（23.4%vs.17.5%；HR0.78，95%CI0.62-0.99；P=0.）（图7）。
图7.CLI患者计划外肢体血管重建率
同样地，随访3年后患者服用利伐沙班后净临床获益明显改善，且与是否存在CLI无关（图8）。
图8.两组净临床获益比较研究结果显示，因CLI而接受LER治疗的PAD患者具有极高的肢体和心脑不可逆损伤事件的风险：即介入手术6个月内首次不良事件率≈10%；介入手术3年内首次不良事件率25%。
与单用阿司匹林相比，利伐沙班（2.5mg/次，每日2次）联用阿司匹林可以显著减少这种风险，这种效益在早期即可显现，并随着时间推移不断扩大，且与患者是否存在CLI无关。与单用阿司匹林相比，利伐沙班（2.5mg/次，每日2次）联用阿司匹林在LER后1个月即可明显降低计划外肢体血管重建率。
研究结论AHA｜VOYAGERPAD危重肢体缺血（CLI现称CLTI）患者是PAD最严重的表现之一，是一个极端危险的人群，其特点是复发率高和易出现下肢及心脑血管损伤不良事件。建议CLI行下肢血管重建以最大限度地防止组织缺失；然而，介入后出现并发症的风险极高。尽管存在这种极端的风险，但对CLI患者整体有益的辅助药物治疗证据很少，特别是介入治疗之后。利伐沙班（2.5mg/次，每日2次）联用阿司匹林，应考虑作为CLI患者经LER治疗后的辅助治疗药物，以减少肢体和心脑血管损伤不良事件，以及血管重建率。
参考文献
1.Sigvant,B.,etal.,Cardiovascularout