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直接经皮冠状动脉介入治疗（PrimaryPCI,PPCI）以紧急开通闭塞的冠状动脉、恢复血流，并植入支架确保血管通畅为主要操作，然而，PPCI的成功受微血管再灌注的影响，微循环再灌注不足被定义为微血管阻塞（MVO），是由PPCI过程中梗死相关冠脉内血栓脱落、微血栓（尤其是富含纤维蛋白的微血栓）形成等因素导致的远端毛细血管栓塞，它与不良左室重构和左室功能降低相关，可独立预测心脏预后。心肌出血与MVO密切相关，当内皮细胞损伤影响毛细血管完整性导致血液外渗至细胞外间隙时发生。临床常用心脏磁共振（CMR）识别和评估体内心肌出血，比如T2*加权CMR，顺磁性血红蛋白分解产物的积累导致T2*弛豫时间缩短，从而在成像上出现代表组织出血的低信号区。又如钆增强延迟显像，MVO是高亮梗死核心内代表灌注失败的暗区。已从猪模型中证实，T2*成像上的低信号核心与导致组织出血的严重毛细血管丢失和破坏相对应，MVO的定位和范围与心肌出血之间具有极好的解剖学相关性。纤溶治疗是治疗急性冠脉内血栓形成的有效方法。在PCI支架植入术前给予全剂量或半剂量的辅助性纤溶治疗有助于快速改善冠脉血流。同样，在预期发生PCI延迟的患者中，与单独PPCI相比，半剂量阿替普酶和及时PCI可改善冠脉和心肌血流。然而，PCI联合全剂量或半剂量溶栓治疗，可引起凝血酶反常激活、血凝块形成和出血。在T-TIME（一项在PPCI期间加用低剂量阿替普酶的试验）中，阿替普酶并未减少MI后2-7天CMR成像显示的MVO量。缺血时间会影响梗死面积，也会影响直接再灌注治疗的有效性。我们假设在PPCI过程中冠状动脉内辅助给予低剂量阿替普酶的作用可能与缺血时间相关，于是评估了缺血时间、治疗组（安慰剂、阿替普酶10mg、阿替普酶20mg）与本临床试验主要和次要结局之间的相关性。方法试验设计为随机、双盲、平行的2期临床对照试验。临床诊断为急性STEMI且症状发作至再灌注时间≤6h的患者符合随机入组条件。桡动脉入路，血管造影标准为主要冠状动脉存在明确血栓证据，伴近中段冠状动脉闭塞或冠状动脉血流受损。排除标准包括存在溶栓或CMR禁忌症和缺乏知情同意。入选英国11家医院的患者，由导管室工作人员使用基于交互式语音应答的随机化系统对受试者进行随机化，随机序列按照STEMI的位置和研究中心进行分层。安慰剂组和阿替普酶(10mg、20mg)组按照1:1:1的比例分配序列，患者、工作人员和研究人员对治疗组分配保持盲态。梗死相关动脉再灌注成功后，立即输注安慰剂、阿替普酶10mg或阿替普酶20mg，而后行支架植入。主要结局是给予含钆造影剂10-15min后增强CMR显示的MVO量（左室质量的百分比），在入组后2-7天进行1.5TCMR检查。MVO定义为造影后1、3、5和7min早期钆增强成像上的暗区，且该暗区在15min延迟显像时仍存在。通过手动勾画定量暗区的心肌质量，并表示为左室质量的百分比。次要结局①梗死的定义和大小。根据室壁运动异常、静息状态下心肌首过灌注和钆增强延迟显像异常确定急性梗死的存在。定量心肌质量并计算占左室总质量的百分比。②心肌出血。T2*值20ms的梗死区内信号减低区，可用于证实存在心肌出血，并计算占左室质量的百分比。③其他结局。其他CMR次要结局包括心梗后2-7天和3个月时的心肌挽救指数、左室舒张末期容积、左室收缩末期容积和左室射血分数。
统计方法使用线性或logistic回归模型分析结局。
结果对例接受PPCI治疗的急性STEMI患者进行评估，最终例患者（平均年龄60.5岁，85%为男性）被纳入试验并接受了随机分组（安慰剂组例，阿替普酶10mg组例，阿替普酶20mg组例）。按缺血时间分类：＜2h，例（24.3%）；≥2但＜4h，例（53.4%）；≥4至6h，98例（22.3%）。
主要结局STEMI后2-7天CMR显示的平均MVO（左室质量百分比）在安慰剂组为2.32±4.31%，在10mg阿替普酶组为2.61±4.49%，在20mg阿替普酶组为3.48±5.83%。对经平方根转换的MVO（）进行线性回归分析，未发现治疗有效的证据（阿替普酶剂量每增加10mg，0.15；p=0.28）。对于缺血时间＜4h的患者，没有证据表明治疗对2-7天的MVO程度有影响。在缺血时间≥4h的患者中，2-7天的MVO（左室质量的平均百分比）从安慰剂组的1.14%增加至阿替普酶治疗组的3.11%（10mg）和5.20%（20mg）。次要结局（2-7天时的CMR参数）尽管缺血时间和纤溶治疗在影响MVO的存在方面无统计学显著性，但在缺血时间≥4至6h的患者中，次要结局有随剂量增加而升高的趋势，而在缺血时间较短患者中没有证据表明有这种治疗效应。类似地，在缺血时间≥4至6h的患者中，心肌出血的发生率和出血程度随阿替普酶剂量的增加而升高（p=0.,0.），但在缺血时间较短的患者中无这种显著趋势。此外，在缺血时间≥4至6h时，接受阿替普酶（10mg或20mg）治疗的患者STEMI后2-7天的左室射血分数（LVEF）低于接受安慰剂治疗的患者（p=0.），而缺血时间较短患者中无类似治疗效应。而无论如何评估治疗效果，缺血时间和治疗的相互作用，在左室收缩末期或舒张末期容积、梗死面积及心肌挽救指数中均无统计学显著性。讨论T-TIME试验的主要发现是干预可行但无效。在冠状动脉再灌注后，冠状动脉内给予低剂量阿替普酶不能减少STEMI后2-7天CMR显示的MVO量。该研究显示，PPCI期间冠状动脉内给予低剂量阿替普酶与缺血时间≥4h患者的MVO量增加相关。当缺血时间和治疗之间的相互作用按治疗组间趋势进行检验时，可观察到统计学显著性结果，这表明与阿替普酶治疗和缺血时间相关的MVO随阿替普酶使用剂量的不同呈剂量依赖性增加。此外，对于缺血时间≥4h的患者，心肌出血的风险和程度在阿替普酶治疗组中增加明显。因此，本研究结果不支持阿替普酶治疗方法，尤其是在缺血时间≥4h的STEMI患者中，其MVO和心肌出血可能增加。而对于缺血时间＜4h的患者，在PPCI结束时给予低剂量纤维蛋白溶栓是否有益，需要前瞻性研究的评估。
阿替普酶治疗缺血时间4-6h的患者导致微血管损伤增加的机制，可能涉及梗死核心内的出血性转化。长时间缺血可导致毛细血管降解和心肌细胞坏死，此时阿替普酶似乎可促进组织出血。心肌出血是不良左室重构的基础，可独立预测心脏的远期不良预后。在心肌出血时，梗死核心内血液不断渗入组织间隙可导致毛细血管床外部受压，使微血管阻力呈指数增加，并促进微血管损伤的进展。如CMR成像所示，心肌出血是MVO的一个病理亚型，因出血导致的间质质量增加会加重MVO在CMR中的表现。MVO与心肌出血关系密切，当不存在MVO时不会发生心肌出血，而尽管大多数MVO患者存在心肌出血，但出血并不普遍。在该研究中我们发现，所有缺血时间≥4h且接受阿替普酶治疗的MVO患者均发生心肌出血，而在安慰剂对照或缺血时间＜4h的患者中并非如此，这强调了阿替普酶辅助治疗在已确诊微血管损伤患者中有潜在的有害作用。一项多中心队列研究指出，接受围手术期糖蛋白IIb/IIIa抑制剂治疗的患者心肌出血增加，一项动物研究显示，使用额外的糖蛋白IIb/IIIa抑制剂会增加心肌出血的发生率。因此，更积极的抗血栓治疗可能会促进组织出血，尤其是在确诊微血管损伤的情况下。然而，体内心肌出血的检测在一部分患者中难以获得可靠的诊断图像，因为对于T2*成像，通常需要患者长时间屏气配合。在该研究纳入的例患者中，有例评估了MVO的程度，而有例可以评估心肌出血。这种差异反映了T2*成像的诊断局限性。同时有助于解释为什么检测心肌出血具有挑战性（尤其对于心肌出血量有限的患者），以及部分患者可检测到MVO但无心肌出血的原因。此外，在缺血时间≥4h患者中，左室射血分数随阿替普酶治疗而下降的趋势，体现了研究结果的临床相关性。我们的研究证明，心肌出血增加与左室功能降低和不良左室重构存在因果关系。针对MVO的治疗未实现，促进了人们对PPCI过程中冠状动脉内溶栓治疗的潜在有效性的研究。目前有两项国际多中心试验计划研究小剂量阿替普酶（STRIVE）或替奈普酶（RESTORE-MI）的疗效。他们将缺血时间限制为12h，而且，RESTORE-MI选择纳入PCI结束时梗死相关动脉存在微血管功能障碍（微循环阻力指数＞32）的患者。但我们的结果表明，这种基于风险的选择策略可能入组有心肌出血风险的患者，并且冠状动脉内溶栓治疗可能会加剧这种风险。我们的研究提示，在接受溶栓治疗的缺血时间较长的患者中，MVO和心肌出血增加可能是死亡率升高的促成因素。因此，对于缺血时间较长的STEMI患者，如何在迅速溶栓和超指南推荐min的延迟PCI之间选择，是临床医生需要考虑的问题。局限性首先，因符合预先规定的无效标准，研究提前终止。这项2期试验的目的包括机制评价以及疗效的证据。在某种程度上，提前中止研究限制了机制评价。其次，尽管缺血时间是预先规定的亚组，但在该亚组分析中未对多因素进行调整。最后，探索各治疗组间的治疗效果趋势是事后决定的，这为基于缺血时间和阿替普酶治疗的相互作用提供了更有力的证据。因此，该分析结果应解释为探索性而非确定性。结论在缺血时间4至6h的急性STEMI患者中，PPCI期间给予低剂量冠状动脉内阿替普酶可能会增加MVO和心肌出血，降低左室射血分数。其机制可能与梗死核心内出血有关。该结果不支持在缺血时间4至6h的STEMI患者中给予冠状动脉内阿替普酶。思考
急性心肌梗塞冠脉内给予溶栓治疗，目前指南尚未明确说明，但临床工作中经常用到，对于即刻改善冠脉血流、减少血栓负荷、减少无复流发生等有明显作用，但T-TIME研究却告诉我们PCI期间给予低剂量冠状动脉内阿替普酶会增加MVO和心肌出血，降低左室射血分数。值得我们思考冠脉内溶栓的价值。确实仍需要进一步研究证实冠脉内溶栓的远期有效性，但我们在临床应用中，应该个体化分析，并需要善于总结和发现问题。END
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