心力衰竭（HF）是所有心脏疾病的最后战场，是一项全球公共卫生问题，影响着全世界约万人。亚洲人口占全球60％以上，2/3以上为低中等收入国家。亚洲心血管疾病（CV）负担的日益加重通常归因于肥胖和糖尿病等危险因素的增加。因此心衰的疾病负担也在增加，亚洲患病率约为1-5%，而欧洲和北美约为1-2%。流行病学显示中国总患病人数约为万，印度约为-万1-4。此外，与心衰发病率稳定的西方不同，亚洲心衰发病率持续上升，仅中国每年就有,例新发病例，印度每年约有50-万例2。由于亚洲人口众多，以及心血管风险因素和疾病的流行病学的变化，目前亚洲心衰患者数量高于世界上任何地方，并且死亡率也较高。令人担忧的是，亚洲心衰患者年龄偏小，存活率低于全球平均水平。但也有观点认为，亚洲人群和其他种族在心血管药物的耐受性，有效性和安全性方面可能存在差异，可能会降低药物价值。最近心衰领域突破性治疗药品为沙库巴曲缬沙坦，可降低HFrEF患者的心血管死亡和心衰在住院风险。
沙库巴曲缬沙坦的有效性和安全性（PARADIGM-HF研究）
PARADIGM-HF是一项包括中国在内，旨在比较在心衰基本治疗的基础上，血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）与血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）相比，对心衰患者死亡率、再住院率影响的全球多中心、随机、双盲临床研究。缬沙坦和沙库巴曲组合也称为ARNI，结果显示，相比于依那普利，沙库巴曲缬沙坦组患者心血管死亡风险降低20%，因心力衰竭住院风险降低21%，全因死亡风险降低16%。随着PARADIGM-HF结果公布，美国和欧洲等药监部门批准沙库巴曲缬沙坦用于HFrEF患者治疗并在各国指南中做出推荐5。此外，PARADIGM-HF事后分析显示，与依那普利相比，纳入患者的年龄或地域并不会影响沙库巴曲缬沙坦的疗效和安全性5。沙库巴曲缬沙坦较依那普利引起低血压较多（14%vs9%;p0.），但由于低血压而终止治疗患者未增加（0.9%vs0.7%;p=0.），严重血管性水肿患者未增加（19例vs10例;p=0.）。沙库巴曲缬沙坦较依那普利更少引起咳嗽、高钾血症或肾功能损害。而且沙库巴曲缬沙坦未增加痴呆和认知相关的不良事件。
PARADIGM-HF是一项平均随访时间长达27个月的大型3期临床试验，该研究共纳入了名患者，共有47个国家参与，由于PARADIGM-HF结果的稳健性，使用沙库巴曲缬沙坦在HFrEF患者中进行第二次大型临床试验不符合伦理标准。因为其主要复合终点p值为0.4，沙库巴曲缬沙坦不优于依那普利的可能性小于百万分之一6。随着另外两项TITRATION和TRANSITION研究结果的公布7,8，ACC指南中推荐沙库巴曲缬沙坦用于未使用过ACEI/ARB的心衰患者。PIONEER-HF研究中，在射血分数降低的急性失代偿性心衰患者（包括一部分新发的心衰患者）血流动力学稳定后，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦更快、更显著的降低代表心衰严重程度和预后NT-proBNP水平，并显著降低心衰再住院。
目前正在进行多项临床研究以评估沙库巴曲缬沙坦在其他人群中的疗效和安全性。需要提及两个研究，分别为ARNI（沙库巴曲缬沙坦）与ARB（缬沙坦）相比在射血分数保留的心衰的临床结局的前瞻性全球多中心临床研究（PARAGON-HF;NCT），它是迄今为止规模最大，最具全球代表性的HFpEF临床试验，结果预计在今年发布。另外一项为ARNI（沙库巴曲缬沙坦）与ACEI（雷米普利）相比，是否可以减少急性心肌梗死后心衰事件发生率（PARADISE-MI;NCT）。
PARADIGM-HF中亚洲人群特征
PARADIGM-HF共纳入亚太地区9个国家1,名患者，占研究总人数的17.7％。本综述我们进一步将PARADIGM-HF的亚洲划分为3地区（东亚，南亚和东南亚;图1），只包含自我报告为亚洲种族的国家。
图1.PARADIGM-HF中纳入的亚洲患者数量(仅亚裔)
PARADIGM-HF事后分析显示，亚洲的受试者最年轻，体重指数最低，收缩压最低，生活质量较好，合并症较少。亚洲地域患者基线水平显示在表1中。Kristensen等的分析显示，在随机治疗时亚洲患者使用地高辛的比例更高，接受其他药物和器械植入的比例相对较低。虽然亚洲患者与北美相比，主要复合终点的风险最高（HR1.39;95％CI，1.06-1.80），但整体治疗效果没有差异（p=0.50）。
表1.PARADIGM-HF中纳入的亚洲地域患者人群的基线水平
PARADIGM-HF中亚洲人群
的有效性分析
PARADIGM-HF中亚洲患者随访中位数为26个月。与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦的患者每人年的事件发生率更低（图2）。总体上南亚人的心衰住院率较低且死亡率较高，血管或任何原因导致的总死亡率在亚洲人群中高于PARADIGM-HF总队列分析。值得注意的是，PARADIGM-HF总体结果与亚洲不同地区间的患者治疗获益之间没有差异（图3）。
图2.PARADIGM-HF亚洲地域治疗后的事件发生率，按照每位患者计算
图3.PARADIGM-HF中亚洲人群的疗效
PARADIGM-HF中亚洲人群的
耐受性和安全性分析
与非亚洲人相比，亚洲人药物耐受性和安全性的潜在差异性可能是由于体重较轻和体型较小等身体特征，导致亚洲患者使用药物剂量较低。然而PARADIGM-HF中2种治疗达到的剂量亚洲人群与整体试验患者相似。在整体PARADIGM-HF中，沙库巴曲缬沙坦的平均日剂量为.7±62.7mg（与每日mg的目标剂量相比）。所有亚洲人的日剂量为.88±66.0mg，东亚人为.6±69.5mg，南亚人为.2±71.8mg，东南亚人为.4±41.3mg。在PARADIGM-HF中，依那普利的平均日剂量为18.9±2.9mg，在上述亚洲患者组中分别为19.0±2.9mg，18.8±3.1mg，19.1±2.9mg和17.1±2.3mg。
在亚洲人群中，ACEI咳嗽发生率较高，导致ARB成为这些心衰或高血压人群的首选治疗。在PARADIGM-HF中，沙库巴曲缬沙坦与依那普利相比，亚洲患者咳嗽发生比例较少，与总试验队列的结果一致（表3）。与PARADIGM-HF总体研究一致，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦在亚洲人群中更常见低血压，沙库巴曲缬沙坦组不良事件和因此导致治疗终止的患者较少。
表3.PARADIGM-HF中亚洲地域纳入患者的不良反应
在随访期间，与依那普利相比，8个月KCCQ显示接受沙库巴曲缬沙坦治疗的亚洲地域患者生活质量有较大改善。与沙库巴曲缬沙坦相比，接受依那普利患者在8个月时的KCCQ评分出现临床显著下降（表4）。
表4.研究中亚洲地域纳入患者经过治疗后的KCCQ评分变化
沙库巴曲缬沙坦在亚洲指南的推荐
亚洲心衰管理指南因不同地区而异，作者审查了参与PARADIGM-HF几个亚洲国家和地区中最新的心衰管理指南，尽管较少国家更新最新的心衰指南，3个国家和地区在其HFrEF患者管理指南中推荐使用沙库巴曲缬沙坦（表5）。中国年心衰指南对沙库巴曲缬沙坦进行了I类推荐，对于NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ级、有症状的HFrEF患者，若能够耐受ACEI/ARB，推荐以ARNI替代ACEI/ARB，以进一步降低心衰的发病率及死亡率。
表5.沙库巴曲缬沙坦在亚洲各个国家和地区心衰管理指南中的推荐
结论在PARADIGM-HF中，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦可降低慢性HFrEF患者的发病率和死亡率。本综述中提供的数据支持亚洲地区慢性，有症状的HFrEF患者使用沙库巴曲缬沙坦9。
参考文献
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3.DewanP,JhundPS,ShenL,etal.Heartfailurewithreducedejectionfraction: