作者：李锦爽，丁浩，王万虹
单位：医院医院心内科
摘要目的
探讨盐酸曲美他嗪（trimetazidine，TMZ）对急性心肌梗死（acutemyocardialinfarction，AMI）合并心功能KiliiIII~IV级患者预后的影响。
方法
入选年1月至年1月因AMI合并心功能KiliipIII~IV级入住医院医院心血管内科重症监护病房（cardiaccareunit，CCU）的患者共60例，随机分成TMZ组（30例）及对照组（30例）。两组入住CCU后立即予监测生命体征，标准化药物治疗方案。TMZ组在对照组治疗基础上，加用TMZ（20mg口服，每日3次），两组均随访12个月。观察两组主要心血管事件（majoradversecardiovascularevents，MACE）的发生情况，监测两组患者心脏超生心动图左心室射血分数（leftventricularejectionfraction，LVEF）、左心室收缩末期内径（leftventricularend-systolicdimension，LVESD）、左心室舒张末期内径（leftventricularenddiastolicdimension，LVEDD）数值以及6min步行试验（6minutewalktest,6MWT）情况。
结果
与对照组相比，TMZ组12个月内的MACE发生率，6个月以及12个月的LVEDD、LVESD指标明显降低，差异具有统计学意义（P＜0.05）。TMZ组6个月、12个月的LVEF较对照组明显增加，6MWT指标明显改善，差异具有统计学意义（P＜0.05）。同时，在TMZ组，12个月时LVEF、LVESD、LVEDD以及再住院率均较6个月时改善，差异具有统计学意义（P＜0.05）。
结论
在标准化治疗的基础上，加用TMZ可以明显改善AMI并发心功能KiliipIII~IV级患者的预后。
心力衰竭是急性心肌梗死（acutemyocardialinfarction，AMI）早期死亡的最主要原因之一[1]。虽然治疗心力衰竭的手段在不断进步，但据统计，目前心力衰竭的5年生存率只有50%[2]。研究证实在心肌缺血及心力衰竭发生过程中，代谢障碍起着重要的作用，盐酸曲美他嗪（trimetazidine，TMZ）被证实可以改善心肌缺血以及心功能情况。但目前针对AMI合并心功能KiliipIII~IV级这一特殊人群的研究较少，同时TMZ作用于此类人群的具体机制仍处于完善探索中。本实验主要针对这一特定人群进行研究观察，明确TMZ在此类人群中的作用情况。
1资料和方法
1.1一般资料
入选年1月至年1月因AMI合并心功能KiliipIII~IV级入住医院医院心血管内科重症监护病房（cardiaccareunit，CCU）的患者共60例。其中男41例，女19例，年龄（62.5±8.4）岁，随机分成TMZ组（30例）及对照组（30例）。AMI诊断标准参照年中华医学会心血管病学分会制定的《年急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》[3]心脏生物标志物（最好是肌钙蛋白）增高或增高后降低，至少有1次数值超过参考值上限的99百分位（即正常上限），并有以下至少1项心肌缺血的证据：（1）心肌缺血临床症状；（2）心电图出现新的心肌缺血变化，即新的ST段改变或左束支传导阻滞，按心电图是否有ST段抬高，分为急性ST段抬高型心肌梗死和非ST段抬高型心肌梗死；（3）心电图出现病理性Q波；（4）影像学证据显示新的心肌活力丧失或区域性室壁运动异常。心力衰竭患者的诊断标准为Killip分级，入选Killip分级III~IV级的患者。排除治疗依从性差，合并严重外伤及其他重要器官严重急、慢性病变患者。入组前，对患者的具体情况以及心功能的Killip分级进行评估。伦理学：本研究符合医学伦理学标准，经医院伦理委员会批准，所有治疗获得患者或家属的知情同意。
1.2治疗方法
符合急诊经皮冠状动脉介入（percutaneouscoronaryintervention，PCI）治疗时间窗的患者，经家属同意后急诊导管室行PCI治疗。急诊PCI治疗策略包括直接PCI治疗，补救PCI治疗，即刻PCI治疗和延迟PCI治疗。不符合急诊PCI治疗的患者入CCU后立即予常规血压、血氧饱和度、心率、呼吸次数及心电图监护，记录体温变化。患者血流动力学不稳定，药物治疗不理想时，需行主动脉内球囊反搏（IABP）辅助循环支持治疗。患者出现呼吸衰竭时，采用机械通气辅助呼吸，分为无创通气和有创通气。对照组予标准化药物治疗方案即抗血小板（阿司匹林合用氯吡格雷）、他汀类药、β-受体阻断药、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、利尿剂、地高辛、硝酸酯类药物，连续服用12个月。TMZ组在对照组标准化治疗方案基础上，给予TMZ（20mg口服，每日3次），共随访12个月。两组患者均无失访。
1.3观察指标
分析两组治疗前、治疗后1、6、12个月后的主要心血管事件（majoradversecardiovascularevents，MACE）（胸痛的发作情况，再次心肌梗死的发生、靶血管的再次PCI治疗、再次住院率、冠状动脉旁路移植术、病死率等）发生情况，监测患者超声心动图指标：左心室射血分数（leftventricularejectionfraction，LVEF）、左心室收缩末期内径（leftventricularend-systolicdimension，LVESD）、左心室舒张末期内径（leftventricularenddiastolicdimension，LVEDD）以及节段性室壁运动异常情况，评估患者6min步行试验（6minutewalktest,6MWT）情况。
1.4统计学分析
采用SPSS17.0软件进行统计学分析。计量资料采用（均数±标准差）表示，两组间均数的比较采用t检验，多组间比较采用方差分析。计数资料采用[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验。多因素用Logistic回归分析，采用Logistic过程逐步实现其参数估计。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1两组基线资料比较
两组年龄，性别，心血管危险因素[原发性高血压（高血压）、糖尿病、高脂血症、吸烟、家族史、体质量等]，冠状动脉造影结果等方面比较，差异无统计学意义（P均＞0.05），详见表1和表2。
2.2Logistic回归模型分析结果
Logistic回归模型分析结果发现，有7个因素是发病的危险因素，均具有统计学意义，见表3。
2.3两组主要心血管事件发生情况比较
TMZ组MACE的发生率明显低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05），详见表4。
2.4两组心功能指标比较
TMZ组（6个月，12个月）LVEF、LVESD、LVEDD、再次住院率以及6MWT均较对照组有所改善；TMZ组治疗12个月的心功能情况较6个月比较，有进一步的改善，差异均具有统计学意义（P＜0.05），见表5。
3讨论
目前认为AMI发生的病理过程与心肌细胞代谢以及功能紊乱存在着密切的关系。在心肌缺血发生的过程中，脂肪酸代谢明显增加而葡萄糖代谢明显降低，故针对心肌代谢的治疗方法可以提高生物的代谢功能，改善心肌缺血的发生[4-5]。在我们的研究中，长期应用TMZ可以降低AMI合并心功能KillipIII~IV级患者MACE的发生率，更多的表现在TMZ可以减少12个月内胸痛的发作，再发心肌梗死，出院后再次PCI治疗的比例。既往研究提示，长期应用TMZ可以减少AMI患者的住院期间病死率，冠状动脉旁路移植术比例以及全因病死率[6-9]，而在我们的研究中，虽然TMZ组患者12个月内胸痛发作、再发心肌梗死以及出院后再次PCI治疗的比例均较对照组有所降低，存在明显的统计学差异，但患者住院期间病死率，冠状动脉旁路移植术比例以及12个月内的病死率与对照组比较，差异无统计学意义（P0.05）。分析原因可能与研究入组的患者数量较少，以及患者冠状动脉病变的具体情况存在相关性，增加患者的观察数量以及进一步长期的随访，可以得到更加可靠真实的数据。既往研究对于TMZ改善稳定型心绞痛患者的作用机制，得到了较明确的答案[10-12]。但对于急性缺血事件乃至AMI发生时，TMZ的作用机制目前却未得到明确的阐述。近期Kim等[13]研究利用回顾性分析证实了TMZ可以明确改善AMI患者的全因病死率及心肌梗死事件的发生。作者认为TMZ对于心肌细胞急性缺血药物作用机理除了既往认同的TMZ可以通过抑制线粒体长链3-酮脂酰酶CoA硫解酶，将心肌代谢从脂肪酸代谢转换为葡萄糖的有氧氧化[14]，可以减少细胞内酸中*，抑制钠和钙积累，保持细胞内三磷酸腺苷浓度，保护线粒体功能，抑制中性粒细胞浸润，预防缺血和缺血再灌注损伤发生[15-16]等多种作用机制外，一项近期的研究提示，TMZ心肌细胞的保护作用可能与TMZ介导的p38增殖蛋白激酶的激活和Akt信号相关[17]。这需要更多的临床以及动物模型试验去加以证实。
在心力衰竭的发生、发展过程中，神经内分泌系统的过度激活起着至关重要的作用，显著影响患者的心室重构。在心力衰竭发生的早期，代谢由脂肪酸氧化向碳水化合物利用转化，随着病变进展，高肾上腺水平状态及胰岛素抵抗会增加[18]。最近的研究证实，TMZ对于心力衰竭患者心功能改善的作用，除了TMZ可以提高心肌细胞对于三磷酸腺苷的利用外，TMZ心脏以外的作用机制如其可以改善胰岛素抵抗以及可以提高高密度脂蛋白胆固醇浓度等作用对于心功能的改善同样具有重要的贡献[19-20]。本研究观察了AMI患者服用TMZ6个月、12个月后，患者的LVEF明显改善，再住院率降低，6MWT指标明显改善。这与既往多项研究结果均一致。但两组患者在心肌节段性室壁运动异常发生方面无明显差异。分析考虑AMI后心肌节段性室壁运动异常多发生于疾病自然进程的1个月内，而服用TMZ后1个月两组患者的相关指标并没有明显的统计学差异。考虑TMZ对于心功能的改善，主要集中在长期服用过程中。同时本实验还对比了患者6个月、12个月LVEF指标的差异，进行统计学分析证实：服用12个月TMZ与服用6个月相比，患者的心脏功能可以得到进一步的改善。但12个月以后继续服用TMZ，患者的心功能情况是否可以得到进一步的改善，统计学是否较12个月存在进一步的差异，需要我们进一步的随访观察，以给出更多的答案。
综上所述，对于AMI合并心功能KiliipIII~IV级的患者，TMZ不仅可以减少MACE的发生，同时亦可以改善由AMI引起的心力衰竭的预后。但大于12个月疗效情况，有待于我们研究的进一步观察以及随访。本实验对于TMZ在临床的应用提供了更有力的证据，但TMZ更具体明确的作用机制，需要更多的临床观察和动物模型去予以阐述和解答。
参考文献（略）
敬请