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研究设计TAILORPCI是一项国际多中心的开放标签、双臂平行、随机对照、优效性临床试验。入选≥18岁、行PCI且术后需12个月DAPT的ACS或稳定性冠心病患者。主要排除标准包括PCI治疗失败、既往进行过CYP2C19基因检测、计划术后30天内对任意冠脉或术后12个月内对靶血管行再次血运重建的患者。
将受试者随机分入传统治疗组或基因指导治疗组。传统治疗组常规接受氯吡格雷75mgqd治疗，并在术后12个月时进行基因检测；基因指导治疗组则先进行基因检测，后根据基因检测的结果接受DAPT，携带1个或2个CYP2C19基因功能缺失（包括*2或*3）序列的患者接受替格瑞洛90mgbid治疗，而基因功能正常的患者接受氯吡格雷75mgqd治疗。将传统治疗组和基因指导治疗组中携带1个或2个基因功能缺失序列的患者作为主要分析队列（图1）。
图1.研究设计。主要终点是PCI术后1年内心血管死亡、心肌梗死、卒中、确定或可疑的支架内血栓形成、严重缺血再发的复合终点。次要终点是TIMI标准定义的大出血或小出血。在PCI术后1个月、6个月和12个月进行电话或医疗记录回顾随访。
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重要结果共计纳入例受试者，其中传统治疗组例，基因指导治疗组例。根据基因检测的结果，主要分析队列中包含例携带CYP2C19*2/*3LOF的受试者，其中传统治疗组例，基因指导治疗组例（图2）。
图2.研究组纳入及分析流程图。12个月随访结果显示，基因指导治疗组主要终点事件发生率较传统治疗组低（HR0.66，95%CI0.43~1.02，P=0.），绝对风险降低1.8%，每治疗55例可避免1例不良事件的发生（NNT=55），但没有统计学差异（图3）。
图3.主要终点。主要终点事后分析，术后90天的随访结果显示，绝对风险降低2.1%，基因指导治疗组主要终点事件发生率明显低于传统治疗组（HR0.21，P=0.）（图4）。
图4.主要终点事后分析。在安全性终点即次要终点方面，两组的出血事件发生率没有明显差异（图5）。图5.安全性终点。3
研究结论PCI术后在CYP2C19LOF患者中应用基因分型指导口服P2Y12受体抑制剂的应用，与传统氯吡格雷治疗相比，在减少12个月缺血事件方面无显著差异。基因分型指导治疗的潜在获益在PCI术后3个月最明显，可减少多种缺血事件。两组的出血不良事件风险相当。
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思考1.在新型P2Y12受体抑制剂证据爆炸的时代，是否需要CYP2C19基因分型指导P2Y12受体抑制剂的应用？
在PLATO研究ACS患者中，替格瑞洛与氯吡格雷相比减少主要不良心血管事件（MACE）（HR0.84，95%CI0.77~0.92），但非CABG相关的TIMI出血有所增加。而且，在这项研究的基因亚组分析中，有55%的患者接受CYP2C19LOF基因检测。在CYP2C19LOF携带者中，替格瑞洛组的心血管死亡、心梗、卒中事件较氯吡格雷组显著减少（例，P=0.）。而在非CYP2C19LOF携带者中，没有观察到这一现象（例，P=0.06）。
虽然当时研究者使用交互P值没有显著差异（P=0.46）来解释基因亚组分析与主研究趋势相同，所得的获益可能与CYP2C19基因状态无关。但这促使我们思考，野生型基因患者从替格瑞洛治疗中获益还有待商榷。
对比普拉格雷和氯吡格雷的TRITON-TIMI38研究中也存在着出血风险增加的问题。这些研究结果也造成了目前指南对ACS和稳定性冠心病患者有不同的P2Y12受体抑制剂应用推荐。而且，虽然亚洲人群众所周知CYP2C19LOF高发，但在这些研究中并没有得到很好的代表。所以，判断CYP2C19LOF基因型可能有助于我们对PCI术后患者个体化建议P2Y12受体抑制剂应用。
在本项研究中，PCI术后CYP2C19LOF患者应用基因分型指导口服P2Y12受体抑制剂应用，与传统氯吡格雷治疗相比，虽然在减少12个月缺血事件上无显著差异。但是，在PCI术后3个月时还是显示出潜在的获益可能。而且，这一研究的最终分析人群中纳入38%的东亚患者、7%的南亚患者，对亚洲患者有一定的代表性。
2.研究人群的选择也许导致了我们所见的结果，进一步的研究可能需要更精细的患者选择。
稳定性冠心病患者PCI术后DAPT的时间长度和方式目前仍有争议，虽然在亚组分析中我们看到，合并急性心肌梗死、高龄、糖尿病、肾功能不全患者的结局似乎与主研究一致（图6），但是，由于每个亚组的事件数偏少，无法体现这部分人群的真实表现。
图6.亚组分析。对既往DAPT、PEGASUS-TIMI54、CHARISMA研究的分析提示，如果纳入动脉粥样硬化血栓复发高风险的患者，长达12个月的依据基因分型强化抗血小板治疗的选择，可能会有不同的结果。入选人群中相对稳定、动脉粥样硬化血栓复发风险低的患者部分，可能模糊了最终的结果。
3.共同审视姊妹篇研究，有助于我们更好地理解。
同样是设计用来评估基因型指导选择口服P2Y12受体抑制剂的POPularGenetics研究，在年ESC年会上公布结果。POPularGenetics随机试验探讨了ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者直接PCI术后采用基因型指导P2Y12受体抑制剂的选择。
入选荷兰、比利时和意大利10家中心例行直接PCI的STEMI患者，随机分成两组，常规治疗组采用当前指南推荐的替格瑞洛或普拉格雷治疗1年；基因型指导组则在PCI术后尽快进行基因检测，根据CYP2C19基因的携带情况，分别给予替格瑞洛/普拉格雷，或氯吡格雷治疗。
1年随访结果表明，基因型指导组、常规治疗组主要终点发生率分别为5.1%、5.9%，达到预设的非劣效性标准，但没有显示出优效性（0.86，95%CI0.62~1.21，P=0.40）。基因型指导的方法可以减少出血事件。
这一研究纳入有长时间强化抗血小板治疗需要的STEMI患者，得到非劣效的结果。这提示，对于野生型基因的患者，替格瑞洛和普拉格雷的治疗有可能相对不必要，相对精细的患者分组可能对临床的参考意义更大。
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展望虽然新型P2Y12受体抑制剂对PCI术后相当一部分人群提供了缺血事件的保护，但出血事件不可忽视，氯吡格雷CYP2C19LOF基因携带患者面对血小板反应性高、心血管事件增加的风险，通过TAILORPCI和POPularGenetics研究CYP2C19基因分型指导用药，似乎给弭平这两种遗憾带来了希望。当然，面对这些有限的证据，根据单基因多态性选择抗血小板药物，目前还不能取代临床综合评估。“一斑窥豹”仍需精准选择适宜人群。