10月份最新一期的《JACCHEARTREVIEW》刊登了一篇综述，回顾了自PARADIGM-HF研究发表以来5年沙库巴曲缬沙坦（ARNI）的研究进展，我将这篇综述的相关内容整理翻译如下，希望对临床工作有所帮助。
年发布的PARADIGM-HF研究表明，与传统的金标准药物ACEI相比，ARNI可以进一步降低HFrEF患者的心血管死亡和心衰住院风险，并改善症状。心衰诊疗指南随即给予了I类推荐，以ARNI作为ACEI的替代药物。在随后的5年中，PARADIGM-HF的许多亚组分析陆续揭晓，并补充了许多新的证据，特别是在HFpEF和心脏重构方面。最近发表在《JACC-HEARTFAILURE》的一篇综述全面回顾了目前对ARNI作用机制的了解，并指出了ARNI未来5年的发展方向，包括潜在的新适应症。
一脑啡肽酶抑制剂如何发挥作用？1脑啡肽酶的底物尽管PARADIGM-HF研究发现ARNI的治疗效果令人惊叹，但脑啡肽酶抑制剂治疗获益的机制尚未完全明确。脑啡肽酶的底物种类繁多，包括具有生物活性的利钠肽，肾上腺髓质素，内皮素，血管紧张素II和P物质等，目前尚不清楚哪种底物或哪些底物的组合是ARNI使患者获益的根本原因。
最近基于生物标志物的机制研究进一步揭示了ARNI获益的潜在途径。与依那普利相比，ARNI治疗后会引起BNP升高和尿cGMP升高，而cGMP的升高反应了细胞内第二信使水平的升高。不过，大多数患者接受ARNI治疗后BNP水平升高幅度并不大。
相比之下，在ARNI用药后，ANP水平的升高更为稳定和强劲，ANP与脑啡肽酶的亲和力高于BNP。因此，可能是ANP或其他脑啡肽酶底物（例如CNP，尿舒张肽，缓激肽，肾上腺髓质素，P物质，血管活性肠肽，降钙素基因相关肽，胰高血糖素样肽-1GLP-1和脂肪因子Apelin）在ARNI的作用机理中起主要作用。目前研究人员正进一步其机理以解释PARADIGM-HF研究中观察到的临床益处。
应用ARNI后，NT-proBNP和肌钙蛋白的水平都显著下降，这分别意味着心脏室壁应力的降低和心脏损伤的改善。NT-proBNP的这种降低在PARADIGM-HF中治疗后4周内出现，而在其他研究中可更早出现。NT-proBNP的降低与观察到的益处密切相关，并且直接代表PARADIGM-HF的获益。
在PARADIGM-HF中，ARNI治疗可显着降低醛固酮，可溶性ST2，基质金属蛋白酶9（MMP-9）及其特异性抑制剂金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP-1）的水平，这反映了ARNI可以抑制纤维化。与依那普利相比，I型胶原蛋白（PINP）和III型胶原蛋白（PIIINP）的水平也降低了，这反映了胶原蛋白合成的减少。尚不确定脑啡肽酶抑制是否直接影响细胞外基质稳态。
已完成的PROVE-HF研究，将继续分析各种生物标志物，包括胶原蛋白稳态指标。
2逆转心脏重构ACEI、ARB、β受体阻滞剂和心脏再同步治疗的临床获益是由于他们对心脏扩大、心脏肥厚和心脏收缩功能的改善，有证据表明脑啡肽酶抑制剂可以逆转心脏重构。在HFpEF患者中的PARAMOUNT试验显示，与接受缬沙坦治疗的患者相比，接受ARNI治疗的患者左心房大小和容量显著降低。通过急性心肌梗死后心力衰竭模型开展的临床前研究显示，脑啡肽酶抑制剂可改善心脏重构。观察性研究报道，接受ARNI治疗的HFrEF患者可显著逆转心脏重构。例的随机对照试验表明，在心衰合并明显功能性二尖瓣反流的患者中，与缬沙坦相比，使用ARNI可显著降低通过超声心动图测量的二尖瓣反流程度和左心室舒张末期容积。
PROVE-HF是一项前瞻性，单组，开放标签、针对ARNI在HFrEF患者中的研究，12个月的随访结果显示LVEF绝对值显著提高9.4％，并且与NT-proBNP的变化相关，该研究还报道了左室容积和左室充盈压指数的有利变化。在随机双盲的EVALUATE-HF中，与依那普利相比，ARNI对大主动脉僵硬度的主要终点未见显著差异，然而，在随访12周后，观察到了预设次要终点-左室和左房容积发生显著的有利变化，这些数据表明ARNI对临床的有利作用可能部分归因于它逆转重构的机制。
目前正在招募入组的PARADISE-MI试验包括一项超声心动图研究，将提供急性心肌梗死后左室收缩功能障碍和/或心衰的患者有关ARNI逆转重构作用的信息。另一项专门的、随机的、基于心脏磁共振的试验RECOVER-LV，比较ARNI和缬沙坦对无症状的左室收缩功能障碍和心肌梗死病史的患者的左室功能恢复的影响，将进一步了解ARNI的潜在重构作用。
图1沙库巴曲缬沙坦（ARNI）作用机制
二ARNI相对于RAS抑制剂的临床获益1长期治疗效果评估长期治疗效果估算是临床试验结果的有益辅助，可为患者提供有关一种治疗相对于另一种治疗的潜在益处的易于理解的信息。利用PARADIGM-HF的随访数据，采用精算方法并假设长期稳定获益，接受ARNI治疗的55岁和65岁患者的平均生存获益比接受依那普利的患者延长1.4年和1.3年。在美国人口水平下，假设类似的治疗效果和PARADIGM-HF提供的疗法的应用，将HFrEF患者从RAS抑制剂替换成ARNI可避免超过28,人死亡。
在PARADIGM-HF中，心血管死亡或HF住院的主要结局所需的5年治疗NNT数为14，从全因死亡率来看ARNI相比依那普利NNT为21。相比之下，ACEI的NNT为18，β阻滞剂为8，MRA为15，ICD和CRTD为14。
图2不同治疗方案的NNT
2医院负担治疗HFrEF患者的另一个目标是减少心衰恶化导致的再住院，并最大程度地延长患者在院外的时间。在PARADIGM-HF中，平均随访时间超过27个月，首次心衰住院的患者中约有三分之一的患者至少再入院1次。在PARADIGM-HF的复发事件分析中，ARNI相比依那普利可以显著减少心衰再住院。
失代偿性心衰再入院的风险在出院后初期最高，并且死亡率高。在美国，30天的再入院率是一种护理质量指标，如果比预期的要高，可能会导致经济罚款。在PARADIGM-HF中，ARNI组和依那普利组的HF再入院率分别为9.7％和13.4％（p=0.）。在60天时ARNI同样具有优势。
3心衰恶化及临床恶化ARNI除了降低死亡和心衰再住院，还可以减少非致死性的临床心功能恶化，例如减少需要强化心衰治疗、减少因心衰急诊就诊。即使在因心力衰竭加重而住院的患者中，ARNI也降低了重症监护的入院率（p=0.），静脉内正性肌力药物的使用（p=0.）以及心室辅助装置，心脏移植和CRT植入（P=0.07）。与依那普利相比，ARNI也可以更好的改善临床症状，通过NYHA评估发现，在8个月和12个月时，ARNI相比依那普利NYHA心功能恶化超过1级的患者数更少。
与单独使用RAS抑制剂相比，ARNI可以减少HFrEF患者的心血管死亡、心源性猝死和HF恶化导致的死亡。尽管目前药物和器械治疗水平很高，但与单独的RAS抑制剂相比，ARNI在降低心血管死亡风险方面具有额外的益处。潜在机制包括减轻室壁应力，减轻心室扩张，减轻心肌细胞损伤、肥大以及减轻纤维化，每一种机制都可以减少心律失常发作。利钠肽还可能通过迷走兴奋和交感抑制作用改善电稳定性。
4改善生活质量在PARADIGM-HF中，与依那普利相比，ARNI改善了HFrEF患者的健康相关生活质量。具体而言，根据堪萨斯城心肌病问卷（KCCQ）的测量结果，ARNI减少了与心力衰竭相关的症状负担和身体限制，当单独评分时时，这种益处几乎扩展到了评分的所有领域。与依那普利组相比，ARNI组患者KCCQ总体评分有临床意义的恶化（降低了5个百分点）分别为31％和27％；（p=0.01）
此外，与依那普利相比，接受ARNI治疗的患者报告欧洲五维健康量表(EQ-5D-3L)非疾病特异性结局指标的下降明显减弱，该量表评估了5个维度（活动性，自我护理，日常活动，疼痛/不适和焦虑/抑郁感），无论基线NYHA功能等级如何，这种益处在随访36个月后一直持续。图3ARNI与依那普利相比对临床获益，症状改善的对比
三ARNI的安全性1导入期和耐受在PARADIGM-HF中，患者需要在连续的导入期中耐受依那普利和ARNI的目标剂量，由于不耐受或其他原因，约有10％的参与者中断治疗。几个因素与导入期停用依那普利或ARNI的风险较高相关，包括利钠肽水平升高、血压降低、eGFR60ml/min/1.73m2和局部缺血。通过PARADIGM-Hf研究的逆概率加权再分析，表明导入期相关患者退出并没有改变试验结果。
2肾功能和钾
肾功能不全和高钾血症是限制RAS抑制剂达到目标剂量的因素。在PARADIGM-HF中，ARNI肾功能不全和严重高钾血症的发生率均比依那普利低。此外，与依那普利相比，ARNI延缓了eGFR的下降，尽管尿中白蛋白/肌酐的比例略有增加。此外，慢性肾脏病患者的不良结局风险较高，与依那普利相比，使用ARNI同样可以降低该风险，因此，ARNI相比RAS抑制剂具有巨大的优势。
盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）与RAS阻滞剂的组合会增加高钾血症的风险。在基线时服用MRA的患者随机分配至依那普利组相比分配至ARNI组具有更高的严重高钾血症风险，这也表明ARNI相比依那普利可以降低高钾血症风险。
3血液动力学在PARADIGM-HF中，与接受依那普利治疗的患者相比，ARNI组的症状性低血压发生率更高，但是这并没有导致治疗中断的差异。低血压更容易发生在年龄较大的患者，筛查时收缩压较低的患者以及入组前剂量低于ACEI/ARB目标剂量的患者。重要的是，在导入期或随机分组后发生的低血压并不干扰ARNI的获益，这些结果，以及观察到由于不耐受靶剂量而接受亚目标剂量的ARNI的患者与耐受靶剂量的患者获得了相似的益处，表明低血压不应成为阻止临床医生以低于目标剂量开始或继续进行ARNI治疗的并达到靶剂量的理由。在PARADIGM-HF中，在接受ARNI治疗的患者利尿剂停药更为常见，并且利尿剂剂量增加的频次少于依那普利组。
4血管性水肿因为ARNI只能抑制一种缓激肽代谢酶（脑啡肽酶），所以与ACEI和NEP双重抑制（例如奥马曲拉）相比，血管性水肿的风险降低。PARADIGM-HF研究的独立委员会判定ARNI与依那普利相比血管性水肿的发生率无显著差异。与以前的报道一致，与非黑人患者相比，黑人患者的ARNI相关性血管水肿的风险更高。
5淀粉样沉积由于脑啡肽酶参与某些淀粉样蛋白b肽从大脑中的清除过程，因此从理论上讲，ARNI可能会增加这些肽类在大脑中的沉积。相较于安慰剂，使用ARNI治疗两周可增加健康志愿者脑脊液中淀粉样蛋白-b1-38的浓度，而淀粉样蛋白-b1-40和*性淀粉样蛋白-b1-42的浓度未改变。
此外，PARADIGM-HF中与痴呆相关的不良事件发生率在ARNI组和依那普利组中相似，与其他HFrEF试验观察到的发生率相似。大型PARAGON-HF试验中嵌入了专用的迷你精神状态检查。类似地，PERSPECTIVE（LCZ与缬沙坦相比对慢性心力衰竭和射血分数保留患者的认知功能的有效性和安全性；NCT）试验正在使用一系列经过验证的方法，全面评估ARNI与缬沙坦相比对认知功能的影响。
四ARNI与心力衰竭谱1年龄、种族在PARADIGM-HF中，在一系列预先设定的亚组和其他亚组中，包括种族和地理区域（患者在6大洲的47个国家中入组），观察到ARNI相比依那普利都显著获益。ARNI在整个年龄范围内也都有益（PARADIGM-HF纳入18至96岁的患者），年龄与任何不良事件的风险之间没有相互作用。此外，无论是何种原因引起的HFrEF，ARNI相比依那普利都会使患者获得显著获益。
2不同基线PARADIGM-HF还包括不同基线风险和不同程度左室功能障碍的患者。无论通过MAGGIC和EMPHASIS-HF风险评分和射血分数评估的基线风险如何，ARNI的增加获益都是一致的PARADIGM-HF平均基线LVEF为29.5±6.2％，LVEF降低5%，则心血管死亡或HF住院综合风险升高9％。ARNI对患者的获益并不受患者基线LVEF的影响（交互P=0.95）。
3不同稳定性ARNI的治疗益处不受基线时患者临床稳定性的影响，基线时的临床稳定性由筛查之前发生心衰的时间或住院时间确定。总体而言，PARADIGM-HF患者中有37％在基线时“临床稳定”，并且在随机分组之前无HF住院史。该临床稳定亚组中所有终点的风险均低于不稳定的患者（有HF住院病史的患者）。尽管20％的“稳定”患者具有主要终点，而17％在随访期间死亡。在死亡的人中，51%的人死于心血管疾病，之前并没有因心衰住院治疗，其中60%的死亡是突然发生的。这些数据表明，“临床稳定”很多时候并不安全，这些患者同样需要使用ARNI来增加临床获益。
4糖尿病HFrEF患者中有30％至45％患糖尿病，与非糖尿病患者相比，其发病率和死亡率更高。脑啡肽酶的底物之一是胰高血糖素样肽（GLP-1），抑制这种肽的分解可能会导致血糖降低。在已知糖尿病或筛查中HbA1c浓度为6.5％的患者中，使用ARNI治疗比使用依那普利治疗的患者糖化血红蛋白（HbA1c）减少幅度更大（p=0.），此外，与接受依那普利治疗的患者相比，接受ARNI治疗的患者开始用胰岛素或口服降糖药的机会更少。此外，使用ARNI可延缓糖尿病患者eGFR的下降，这种现象在无糖尿病患者中更为明显。
五临床注意事项1患者选择诊断为HFrEF且收缩压≥mmHg的门诊或住院患者可以起始ARNI治疗。在HFN-LIFE试验中，正在研究晚期HFrEF患者中ARNI的安全性和有效性。
2院内起始尽管大多数PARADIGM-HF的患者属于NYHA心功能II级，但其中许多患者处于高风险状态，远非“稳定”状态。ARNI的疗效在各个风险阶层中均一致，无论患者最近是否住院，其疗效均相似。
住院患者由于心力衰竭急性失代偿，近期再入院和死亡的风险相对较高，因此最有可能受益于治疗优化。尽管在PARADIGM-HF中将这些患者排除在之外，但在PIONEER-HF研究中，比较了例急性失代偿HFrEF入院后稳定的患者的院内使用ARNI和依那普利的安全性和有效性。从基线到随机分配后第4和第8周，ARNI降低的NT-proBNP浓度（主要终点）比依那普利降低的更多，且安全性无显著差异。
尽管PIONEER-HF无法评估临床终点，但与依那普利相比，住院期间使用ARNI可降低死亡和HF再次住院、植入左心室辅助系统或心脏移植清单的复合结局46％。该益处主要是由于观察到的HF再住院减少所贡献的。事后探索性分析报告称，与依那普利相比，使用ARNI治疗的心血管死亡或心衰再住院降低了42％。早在随机分组后的30天，HF患者的再住院率就明显减少了，在8周时减少了39％。在ARNI组的患者中，随机分组后1周尿cGMP水平显着增加，从而可显着提高利钠肽的生物活性。早期，与依那普利相比，接受ARNI治疗的患者血流动力学压力（NT-proBNP和可溶性ST2）和心肌损伤（超敏肌钙蛋白T）生物标志物水平均出现有利变化。
PIONEER-HF的结果表明，在因急性HFrEF代偿失调而稳定下来的住院患者中，与单独的标准疗法相比，使用ARNI是安全有效的。此外，它为未参加PARADIGM-HF的患者群体提供了受益的证据。随机分组时，约有一半的患者未使用过RAS抑制剂，而三分之一的患者是新发HF。院内起始ARNI的策略可能会促进出院后的坚持治疗，并有助于克服被误认为“稳定”的门诊的“治疗惯性”。
3ARNI临床应用为了最大程度地减少血管性水肿的风险，在开始使用ARNI之前，应在最后一次使用ACE抑制剂后至少有36小时的洗脱期（如果患者正在服用ARB，则不必这样做）。ARNI是一种口服疗法，每天两次，在大多数国家/地区提供3种剂量：24/26mg，49/51mg和97/mg（目标剂量）。在某些国家/地区，这些剂量被描述为50mg，mg和mg。ACE抑制剂/ARB的预先给药和耐受性有助于指导选择适当的ARNI起始剂量。根据美国心脏病学会专家共识决策途径，如果患者能够耐受依那普利10mg或缬沙坦mg每天两次的剂量，则ARNI应以49/51毫克每天两次剂量开始。初次使用RAS阻滞剂，耐受性低于此剂量或严重肾功能不全或中度肝功能不全的患者应从24/26mg每天两次剂量开始。
在临床实践中，根据血压，肾功能，症状评估和耐受性，可以每2至4周将剂量滴定至目标剂量97/mg。ARNI具有利尿的作用，在滴定期间或之后可能需要降低利尿剂的剂量。在血容量不足的患者中，应考虑在开始或改用ARNI之前减少利尿剂剂量。同样，停止其他具有降血压作用的药物（例如，硝酸酯类、钙通道阻滞剂和α-肾上腺素受体拮抗剂）可能有助于滴定ARNI。
总结ARNI是一种有效，安全且颇具成本—效益的疗法，可改善HFrEF患者的生活质量和寿命，并减少再入院率。院内开始应用ARNI有助于提高ARNI的临床获益。最近完成的PARAGON-HF研究显示，与缬沙坦相比，ARNI在HFpEF患者中降低了总心衰竭和心血管死亡的风险，尽管p值为0.。但是次要终点，包括在生活质量和肾脏终点方面，ARNI都有显著优势，女性患者和LVEF小于57%的患者都能显著获益。FDA目前正在审评ARNI用于HFpEF的治疗的适应症。
在过去的5年中，ARNI已被确立为心力衰竭药物治疗的基础。在未来，它将会在实践中得到更广泛的应用，并可能扩大其治疗适应症。
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